עוד לפני קום המדינה נתפש האזור, והנגב כולו, כבעל פוטנציאל חקלאי ויישובי. מהרגע בו גילו המוסדות הציוניים את חשיבותו של הנגב למפעל הציוני, התגבשה האמונה בכוחם של המתיישבים, להפוך מדבר שממה לארץ פורחת, באמצעות ישובים חקלאיים. בנוסף ראו את חשיבותו הלאומית האסטרטגית של מרחב גדול זה ל"מדינה שבדרך". ההתיישבות היהודית בנגב הייתה חלק ממפעל ההתיישבות העברי בארץ ישראל. כתוצאה מכך, נתקיימו גם בה חלק מעקרונות מפעל ההתיישבות בכללותו: הישובים בנגב, כמו חלק גדול מהישובים ביתר חלקי הארץ, הוקמו בכספי לאום, האדמה התקבלה בחכירה מהקרן הקיימת לישראל, והמלוות להתיישבות מכספי קרן היסוד. אף הגורם האנושי שעמד לרשות ההתיישבות בנגב, היה דומה לזה שהזין את ההתיישבות בארץ כולה. עם זאת, ההתיישבות בנגב התבדלה בכך שהייתה חקלאית בעיקרה, ועיתוייה והיקפה היו שונים מזו שבשאר חלקי הארץ. מפעל ההתיישבות העברי החדש בארץ ישראל החל בשנת 1882, אז היו רוב היהודים בארץ תושבי ערים, בעוד שההתיישבות בנגב הייתה בעיקר בתהליך של חדירה התיישבותית לאזור מדברי ומדברי למחצה, על כל הקשיים הכורכים בכך מבחינת תנאי אקלים, סוג הקרקע ומיקומו הפריפריאלי של האזור, ביחס לריכוז הישוב היהודי במרכז הארץ. עד פרוץ מלחמת העולם הראשונה, ב- 1914, הוערמו קשיים רבים לרכישת קרקעות בארץ. השלטונות התורכיים בארץ לא ראו בעין יפה רכישת קרקעות בידי יהודים, ואף חוקקו חוקים והוציאו תקנות למניעת רכישות כאלה. במשך תקופה מסוימת, לפני מלחמת העולם הראשונה, אף נאסר על יהודים, פרט ליהודי ארצות המערב ורוסיה, להתיישב בארץ ישראל. על אף הקשיים, נעשו כבר בסוף המאה ה- 19 ניסיונות לרכישת קרקעות בנגב ובדרום מישור החוף, למטרות התיישבות יהודית חקלאית. הנגב כולו, ומרחב שקמה בפרט, עניין את הקונים הפוטנציאליים, כי היו בו שטחי קרקע רבים, והאוכלוסייה הערבית הייתה מועטה. עד מלחמת העולם הראשונה נעשו ניסיונות לרכישת קרקעות, אולם נרכשו רק שטחים קטנים יחסית, בעיקר על ידי אנשים פרטיים, ורק מיעוטם על ידי מוסדות ציוניים.
ההתיישבות היהודית, שהחלה לחדור לאזור בצורה מסיבית יותר בתקופת מלחמת העולם השנייה, מצאה בו אוכלוסייה ערבית, בעלת שני מאפיינים ברורים: אוכלוסייה כפרית שישבה בכפרים או בגרעיני כפרים, ואוכלוסייה בדואית הנודדת עם עדריה בשטחים נרחבים. בתקופת מלחמת העולם השנייה השתפר מצב האוכלוסייה הערבית בנגב, היות והבריטים נזקקו לכוחות עבודה גדולים, לבהמות לעבודה ולמזון. הבדואים, שסיפקו להם צרכים אלו, נהנו מהכנסות רבות. לאחר המלחמה, עודדו הבריטים את הבדואים למכן את החקלאות בה עסקו. הבדואים והערבים, אשר עיבדו את המישורים הנרחבים של הנגב המערבי, באזור הקרקעות הפוריות ובתחום המשקעים המאפשר חקלאות, ואף עסקו בחקלאות טרסות, גידלו בין השאר בוסתנים של עצי פרי וכרמים. ההתיישבות היהודית בנגב קשרה בתחילה יחסי שכנות טובים עם הכפריים ושבטי הבדואים שבקרבתה, ורוב הישובים אף קנו את מי השתייה שלהם מבארות סמוכות של ערבים. עם פרוץ מלחמת העצמאות השתנה המצב לחלוטין. בהשראת מתנדבי "האחים המוסלמים", שהגיעו ממצרים, פגעו כנופיות של ערבים מקומיים בישובים היהודים, בקווי המים ובתחבורה. זמן קצר לפני פלישת המצרים, נעזבו כפרים רבים, ורוב האוכלוסייה הערבית של האזור עברה לרצועת עזה, כדי לא להפריע לצבא המצרי לתקוף את הישובים היהודיים. בתום קרבות מלחמת העצמאות לא נותרה באזור אוכלוסייה ערבית, כפריהם נהרסו וכיום נותרו מהם רק שרידים מעטים.
הניסיון הראשון להקמת ישוב יהודי בנגב, היה על ידי אגודת "שארית ישראל", שבשנת 1911 החלה בהקמת חווה חקלאית פרטית באזור ג'ממה, בשם רוחמה. חווה זו תרמה רבות ללימוד תנאי המקום מבחינת קרקע, אקלים מים וסוגי גידולים באזור. למרות זאת, פונתה החווה מספר פעמים לפני שהפכה לקיבוץ רוחמה של ימינו. באוקטובר 1917 גורשו אנשיה ע"י השלטונות התורכיים, והחווה נשדדה ונהרסה.
בשנת 1920 שטחי רוחמה נמסרו להנהלתו של משה נוימן, שתפקידו היה להציל את החווה על שטחיה החקלאיים. תנאי המחייה הקשים בחווה תרמו לעזיבת הפועלים שהתגוררו בה. בשנת 1925 הייתה רוחמה ריקה מפועלים יהודים מאורגנים, ועל כן הוצעה להתיישבות לקבוצת ה"שחר", שהתארגנה כגרעין התיישבותי. הרעיון יצא לפועל בשנת 1927, כאשר קבוצת שחר שיקמה את החווה והרחיבה את שטחי הפלחה. במאורעות תרפ"ט (1929) סולקו אנשי הקבוצה מכוח החוק.
הישוב נתחדש בפעם השלישית ב- 1933, אולם נהרס שוב במאורעות 1936-1939.
רק כשעברה האדמה לקק"ל, קמה לתחייה החווה, ובדצמבר 1943 באו למקום ראשוני המתיישבים של קיבוץ רוחמה. לאחר מלחמת העולם הראשונה, התחדשו מאמצי רכישת הקרקעות בנגב, ועד פרוץ מאורעות 1936, נרכשו באזור הנגב כ-14,000 דונם. כחצי שנה לפני פרוץ מלחמת העולם השנייה, התפרסם בלונדון ה"ספר הלבן", בו נסוגה הממשלה הבריטית מרוב הבטחות המנדט הבריטי והצהרת בלפור, בנוגע להקמת בית לאומי ליהודים. הישוב היהודי נלחם בכל כוחו נגד ההגבלות הקשות שהטיל הספר הלבן על רכישת קרקעות על ידי היהודים, בין היתר באמצעות עליה על הקרקע, גם ללא הסכמת ממשלת המנדט הבריטי. וכך, אם עד שנת 1939 הוקמה באזור רק החווה החקלאית ברוחמה, בימי מלחמת העולם השנייה החלו לקום ישובים שונים - גברעם (1942), נירעם (1943), יד מרדכי (1943) וקיבוץ רוחמה ב- 1944. נקודות אלו לא עלו באופן פרטיזני, אלא הוכנו להן מראש תכניות משקיות מפורטות, מערך תקציבי, תכניות קידוחים ואספקת מים, על ידי הסוכנות היהודית. השיקולים שהנחו את המוסדות בקביעת מיקומם של הישובים, היו ביטחוניים - צבאיים, אך גם שיקולים כמו מרכזיות מרחבית באדמות קק"ל, שיקולי נגישות - קירבה לכביש ולבאר מים, גובה טופוגרפי ותנאי החיים בנקודת הישוב, היוו מרכיב חשוב בקביעת מיקומה של כל התיישבות חדשה. כל הנקודות שקמו במשך מלחמת העולם השנייה, הן באזור הנוח ביותר של הנגב, בגבול השפלה ומישור החוף, או במישור החוף עצמו, על רכסי הכורכר - גברעם, נירעם ויד מרדכי. באזור זה יורדים משקעים של 300-400 מ"מ לשנה בממוצע, ומצויים בו מקורות מי תהום. בשנת 1940 פורסם חוק הקרקעות המנדטורי, שנחקק על פי הנחיות ה"ספר הלבן". למעשה, הייתה זו חלוקה של ארץ ישראל לאזורים בריטיים, ערבים ויהודיים. ליהודים הותר לקנות קרקע רק ברצועה צרה של השרון, ובחלק מהשפלה הצפונית. חלקו המערבי של מרחב שיקמה (עד לאזור כביש 4 של ימינו) היו חלק מהמדינה הערבית. בתגובה לכך, הוגברה קניית הקרקעות על ידי יהודים, תוך עקיפת החוק. כמו- כן תוכננה עליית ישובים נוספים בנגב, והנחת מים בצינורות מקידוחים באזור גברעם ונירעם לישובים שיוקמו בעתיד בנגב המערבי. בנובמבר 1947 כבר הגיעו המים למרבית הישובים, למרות התנכלות הבדואים, שחיבלו בצינורות.
מפנה נוסף בהתיישבות בנגב חל מטבע הדברים לאחר מלחמת העצמאות, כאשר עם קום המדינה קמו מושבים וקיבוצים נוספים. מרבית הקיבוצים עלו על הקרקע, ברובם המכריע, בסוף שנות הארבעים (מקצתם גם בהמשך עד שנת ה- 80), מתוך מניעים לאומים חלוציים, ובסיוע התנועות המיישבות. המושבים הוקמו בעיקר בשנות החמישים במסגרת "מפעל הנגב", שהיה מבצע משותף של ממשלת ישראל, הסוכנות היהודית וקק"ל, ומטרתו הייתה ליישב אלפי עולים חדשים בעשרות ישובים בנגב, בכדי לתפוס שטחים. שלוש מטרות מוצהרות המשיכו לקבוע את המדיניות ההתיישבותית בישראל ובאזור: פיזור האוכלוסייה, עיבוי גבולות המדינה ו"הפרחת הנגב". עם זאת, בין שיקולי המיקום, ניתן לכלול גם כאלה הקשורים בענף החקלאי, כמו קרבה לאדמות החול - לס, המתאימות יותר לחקלאות מקרקעות הלס וכדומה. שיטת התיישבות חדשה יחסית, ומעוררת מחלוקת, היא התיישבות בודדים, במסגרתה עולות משפחות בודדות להתיישב בחוות חקלאיות הפזורות ברחבי השטח. תושביהן מתפרנסים מחקלאות, מרעה, תיירות ועוד. באזור המרחב חמש חוות בודדים: חוות שקמים, חוות פיליפ, חוות פנחס, חוות ניסים וחוות אבניר.
