האדם פועל בתוך הסביבה הטבעית ומקיים אתה יחסי גומלין. מרחב שקמה היה בעבר הרחוק אזור של התיישבות אינטנסיבית. הסביבה הטבעית יחד עם השינויים הגיאופוליטיים הכתיבו דפוסי התיישבות שונים בכל תקופה ותקופה. סקירה היסטורית של האזור בתקופות השונות, תסייע לשם הבנת השינויים בחשיבותו להתיישבות האדם.
היום אומנם מהווה אזור נחל שקמה חיץ ירוק, דל בישובים, בין שני מטרופולינים מבונים בצפיפות, אך לא כך היה הדבר בעבר. סקר האתרים במרחב מעלה, כי אזור נחל שקמה היה בתקופות מסוימות אזור חקלאי מיושב בצפיפות, שנהנה ממי מעיינות ומזרימה שיטפונית בחורף. באזור נמנו מעל למאה אתרים ארכיאולוגיים, ובנוסף להם שרידים פרהיסטוריים מרובים, הפזורים בשטח. תקופת השיא בהתיישבות באזור היא התקופה הכלקוליתית, ולאחריה תקופת הברזל. הניגוד הבולט בין המצב היום לזה שהיה בעבר, מעמיד את החוקרים בפני השאלה, מה גרם לעלייתו ולירידתו של האזור. בעבר חשבו החוקרים, כי המהפכים שחלו בתקופות שונות משגשוג ופריחה לדלדול ועזובה, נגרמו כתוצאה משינויים אקלימיים. היום הדעה המקובלת היא, כי השינוי כרוך בגורמים אנושיים שלטוניים ויישוביים.
על דמותו של האזור משפיעה גם מערכת הדרכים הארצית והמקומית. במערב המרחב עברה "דרך הים" שהוליכה ממצריים, דרך ארץ ישראל, צפונה לסוריה ולארצות "הקשת הפורייה". באזור זה עוברים כיום כביש מס' 4, ותוואי מסילת הברזל שהמשיכה מארץ ישראל לכיוון מצריים. בתקופה העות'מנית היו לדרך זו, שהייתה בשימוש הנוסעים מיפו לעזה, שני נתיבים: נתיב מערבי, שעבר דרך העיירה מג'דל וכפרי האזור - חממה, ג'ורה, נעיליה; ונראה שלקראת סוף המאה ה - 19 התרחב השימוש בנתיב מזרחי יותר, קרוב יותר לתוואי הקיים של כביש מס' 4 . עדות לכך ניתן למצוא באיתורו של רהט (סביל) קרוב לתחנת הדלק בצומת אשקלון. בגלל קשיי המעבר באזור החוף התפתחה גם דרך מזרחית יותר, באזור רכסי הכורכר, דרך הכפר בריר (קרוב לברור חיל של היום). על דרך זו, שהוליכה לנגב, התקיים מאבק דמים בין היהודים והערבים במלחמת השחרור ב-1948. מאשקלון יצאו גם דרכי רוחב, לכיוון בית גוברין וירושלים. אלה עברו בדרך כלל דרך הכפרים שבדרכן, ג'וליס וקסטינה בצפון מזרח וכרתיה במזרח, בואכה קריית גת של היום. דרכים מקומיות הוליכו לכפרים באזור אגן שקמה: כופחה וג'ממה בדרום מזרח, נג'ד וסמסם באזור רכסי הכורכר ובית תימה צפונה יותר.
