תקופת האבן: שרידי התרבות הפרהיסטורית מרוכזים בעיקר בגבעות הכורכר, שכנראה היוו אזור ציד טוב. כעדות לכך נותרו כלי הצור בהם השתמש האדם הפרהיסטורי. ההתיישבות בתקופה זו לא הייתה רצופה. מכלולי כלים עיקריים מתועדים לתקופה האשלית העליונה, שבה האזור היה נוח יותר מבחינת מים, צומח ובעלי חיים ולתקופה הפליאוליתית העליונה.
התקופה הכלקוליתית: לעומת התקופה הפרהיסטורית, מתאפיינת תקופה זו ביישובי קבע, שהותירו אחריהם שרידי ישובים, מבנים וכלים בשימוש יום יומי. ההתיישבות התרכזה בגדות הנחלים ובמישורי הקרקעות החומות. הריכוז הרב של ישובים ושרידים מתקופה זו מעורר פליאה, כאשר דגם הישוב מראה אולי על חלוקת האזור לטריטוריות משנה עם מדרג יישובי: אתרי "ענק", של כ- 100-200 דונם, שימשו ככל הנראה מרכזים עירוניים לכפרים בגדלים שונים. בתקופה זו הישוב התבסס בעיקר על גידולי בעל, ציד ומרעה.
תקופת הברזל: נחל שקמה, כאזור מעבר גיאוגרפי בין המדבר לאזורים הפוריים, היה נתון תחת מאבק תמידי על השליטה בו, בין "גויי הים", שהתיישבו במערב לחוף הים, לבין התנחלות ישראלית. התמורות בישוב האזור בתקופת הברזל הדגישו את יחודו כאזור שפעילים בו גורמים אתניים שונים, פלישתים ("גויי הים"), ישראלים ועמלקים, כמו גם חשיבותו של האזור בעיני האשורים והמצרים, מטעמים ביטחוניים וכלכליים. במקרא מכונה האזור "נגב הכרתי" (על שם השבט), והוא נכלל בתחומי הנגב המקראי. מדרום ישב עמלק, שערך מידי פעם פלישות צפונה, המלמדות על המאבק "בין המזרע לישימון". על רציפות ההתיישבות באזור קיימות עדויות, בעיקר בתילים שנחפרו במזרח המרחב - תל אל חסי, תל קשת, תל נג'ילה, תל שקף ועוד.
התקופה הרומית: בראשית השלטון הרומי לא היה האזור מיושב בישובים רבים, ורק במאה השנייה לספירה ניכר שוב שגשוג באזור. הישוב בתקופה זו נשען על השדרה הביטחונית / מנהלית / תחבורתית. יציבות השלטון, העידוד להתיישבות באזור על ידי השקעות, הקמת אחוזות קיסריות והסחר הנבטי בחסות השלטון הרומי, תרמו להתפתחות האזור. בתקופת האנרכיה בשלטון הרומי (225-284 לספירה) נעצרה תנופת ההתיישבות גם באזור זה.
התקופה הביזאנטית: באמצע המאה הרביעית התגבש מערך תחומי ערי השלטון כמו אשקלון, בית גוברין ועזה, ובלב האזור היו אחוזות וקווי הגנה. המנהל הנוצרי כנסייתי, שהוכר במאה הרביעית, תרם לפיתוח האזור, על ידי בניית מבני ציבור וכנסיות. ההתיישבות הגיעה לשיאה במאה השישית, עדות המומחשת בחלקה במתואר במפת מידבא. פריחת ההתיישבות בתקופה זו התאפשרה גם בזכות היעילות בשיטות אגירת מי הנגר העילי שפותחה. עדות לכך הם מאות בורות המים והסכרים שנתגלו באזור. בין הגידולים החקלאיים החשובים בתקופה זו, מצויה הגפן וייצור ושיווק היין, כשעזה ואשקלון משמשות להם נמל. עדויות להתיישבות יהודית באזור קיימות החל מהמאה הראשונה לספירה, כשרבן יוחנן בן זכאי התיישב באזור ברור חיל של היום. הרס הישוב היהודי ביהודה בתקופת במרד בר כוכבא, הביא לחיזוקו של הישוב היהודי באזור.
ימי הביניים והעת החדשה: נטישת הנגב, ומרחב שיקמה בכללו, מיושבי הקבע זורזה על יד הפלישות התכופות של שבטי הבדואים ממדבריות ערב, מסיני ואף מצפון אפריקה, במאות 8-10 לספירה. הצלבנים דאגו בקפדנות, במאות ה- 12 וה- 13 לשמור על ריקנות הנגב, כחיץ מפני פלישה מצרית, וכך המשיך השטח להיות נטוש. החל מהמאה ה- 13, תחת השלטון הממלוכי, חזרו נוודים לנוע ברחבי הנגב המערבי, וייתכן שאף אורגנו קווי שיירות דרכו. בתי קברות מתקופה זו, שנתגלו באזור, מעידים גם הם על נוכחות האדם בשטח.
התקופה העות'מנית: במאה ה- 16, לאחר הכיבוש העותומאני, החלה חדירה רצופה של שבטים ובתי אב בדואיים אל ארץ ישראל והנגב. השלטונות התורכיים עודדו את מעבר הבדואים ליישובי קבע, ובמקרים אחדים אף סייעו להם בהקמת המבנים וניקוי בארות עתיקות. הבדואים שלטו בשטח זה במשך דורות. הם חדרו ממדברות סיני וערב, במשך כל שנות השלטון התורכי בארץ ישראל. במאה התשע עשרה החלו להגיע גם כפריים ממצריים לרצועת החוף, ולישב אותה בכפרים. עד סוף המאה התשע עשרה, לא ניכרה ידו של השלטון המרכזי באוכלוסייה הערבית והבדואית ששהתה באזור, והשטח היה נתון לשליטתם הבלעדית של השבטים הבדואיים.
